一、“文化大革命”的巨大冲击
1966年5月，“文化大革命”在全国范围内爆发，高等学校首当其冲的遭到破坏，学校停止招生，教学、科研工作被迫停顿。1961级学生在校长达6年半之久，至1967年12月方毕业分配，走上工作岗位。研究生至1968年才派遣完毕。在十年动乱中，中国科大是深受其害的“重灾区”之一。
1966年6月，根据中共北京市委要求，中国科学院向中国科大派驻工作组。6月17日，工作组宣布了科大党委书记刘达停职反省的决定，从此学校的“无产阶级文化大革命”工作由工作组来领导。此后，揭发会、批斗会、大字报、大辩论持续不断，掀起了全校文化大革命的高潮。至7月29日，驻校工作组才根据上级决定，撤离科大。
1968年3月5日，中国科大革命委员会正式成立，次日开始办公,在革委会各办事机构健全之前，统管一切有关革委会事宜。
1968年8月，解放军驻京“毛泽东思想宣传队”200余人、首都工人“毛泽东思想宣传队”两批300人进驻科大，领导学校“斗、批、改”运动。
二、迁校合肥
工宣队、军宣队掌握领导权后，开展以落实《五七指示》为目标的教育革命准备工作，并确立以江西共产主义劳动大学为榜样，重建新科大的基本方针。1969年2月27日，学校成立教育革命组。之后，学校陆续派出了11支教育革命探索小分队，共77人分赴部队、农村、工厂进行教育革命探索，并到上海取经。1969年7月9日，中国科技大学教育革命调查组草拟出《关于走共大道路，重建无产阶级新科大的初步意见》一稿，其主要精神是：以共大为榜样，向清华、北大学习，到江西创办教育革命基地。7月15日～23日，学校派出多人分批去湖北、江西、东北等地选点办“五•七”干校，以便干部轮流下放劳动锻炼。此后，调查小分队于8月2日正式向驻校工、军宣队、校革委会常委汇报。会议以《人民日报》1969年7月份关于清华创办教育革命基地经验的报道为根据，原则上同意了筹办科大教育革命基地的设想。
创办“五七教育革命试验基地”的设想经工、军宣队和常委通过后，便由教育革命组起草了《创办“五•七教育革命试验基地”的请示报告》，于8月12日初步定稿。主要精神是离开大城市，到江西山区去劳动建校，创办工厂科研基地和农业基地，进行教育革命。“旧科大必须脱胎换骨，彻底革命，从头建设，不搞改良。因而必须以‘五七’指示为纲，坚决走共大道路，创办中国式、抗大式的无产阶级新科大。”为此首先创办一个“五七教育革命试验基地”，作为重建无产阶级新科大的过渡形式和基础。
1969年10月，国务院科教组组长、国务院驻中国科学院联络员刘西尧主持拟订中国科大《关于要求创办“五七教育革命实验基地”的报告》。基地既是学校，又是工厂、农场、科研单位，地点拟设在河南省南阳地区，计划二三年内完成基地筹建工作，并把学校逐步迁到基地。国务院副总理李先念、谢富治批示同意。校革委会派人到南阳等地考察选点。考察人员认为在南阳山区、丘陵地带开办基地确有困难。1969年10月26日，中共中央下发《关于高等学校下放问题的通知》，刘西尧经与安徽省革命委员会主任李德生协商，指令中国科大“战备疏散到安徽省安庆市。先遣人员90人12月初赶赴安庆，随后900人到达该市，被安置在安庆市委党校的一栋三层小楼里，拥挤不堪，食宿等基本生活无法维持。1970年1月，校军宣队政委贺魁民、革委会副主任杨秀清随同科学院军代表尚可、革委会副主任王锡鹏到合肥向安徽省革委会主任李德生、副主任娄学政汇报工作并办理移交手续，商定学校搬迁到合肥市，在原合肥师范学院校址办学；并决定将全校人员分散到淮南、马鞍山、铜陵、合肥等地厂矿、农场进行“斗、批、改”，半天劳动，半天搞“运动”。
中国科大自1969年12月开始迁入安徽，至1970年10月基本完成搬迁。总计组织货运装车70余次，运货量865吨，装运仪器、器材、图书、档案等35000箱；迁出家属470多户，组织职工、学生、家属客运20多批，约6000人次，用火车皮510多节，搬迁费达77万元。
学校迁入合肥时，仪器设备损失2/3，教师流失1/2以上。教学、生活用房严重不足，校舍面积不到6万平方米。1972年，全校讲师以上职称的教师不足百人。
1971年9月，国务院决定将中国科大改为安微省与三机部双重领导，以安徽省为主。1973年3月，经国务院批准，中国科大改为安徽省和中国科学院双重领导，以安徽省为主。1975年9月，中国科学院经请示国务院，决定中国科大由以安徽省领导为主改为以中国科学院领导为主。
1972年，随校南迁的刘达恢复校党委书记职务。在学校濒临解体的极端困难条件下，中国科大全体校职工在校党委的领导下，满怀对学校的拳拳挚爱，对科学的孜孜追求，自强不息，开始了艰难的第二次创业。1972年，学校重建了数理化基础课教研室，广大师生在十分恶劣的条件下开始了教学科研工作。学校决定将分布在全国范围各种岗位上的300多名1968～1970届毕业生招回学校进修，举办“回炉班”，以提高他们的业务素质。“回炉班”结业后，他们与学校从各地所招的200余名教师一起充实了学校的教师队伍，使队伍建设取得重要进展，为后来形成以年轻人才为主体的师资队伍奠定了良好的基础。在此期间招收的1972～1976级工农兵学员，学制改为3年。
三、顶住压力，同“四人帮”进行坚决斗争
1975年9月，主持中国科学院工作的院党的核心小组第一副组长胡耀邦在准备向国务院提交中国科学院《汇报提纲》的同时，指示科大代表科学院起草向国务院汇报的《关于图书馆VIP几个问题的请示报告》。在报告中，提出中国科大要通过择优录取应届毕业生、试办研究生班等建议。当时，全国教育界尚处于“四人帮”严重干扰下的混乱和落后状态，科大大胆提出这些发聋振聩的建议，不仅深具远见卓识，而且有着非凡的胆略，十分难能可贵。报告上报后，邓小平圈阅同意。9月26日，邓小平在听取中国科学院汇报《关于科技工作的几个问题》时插话：“科学院要把科技大学办好，选数理化好的学生入学，不照顾干部子弟。这样做要是犯错误，我首先检讨。这不是复旧！一点外语知识、数理化知识也没有，还攀什么高峰？”邓小平的这段谈话，不仅是对科大的支持，也为后来全国教育界的拨乱反正奠定了基础。
当中国科大准备实行经邓小平指示同意的办法招生时，全国掀起“反击右倾翻案风”，《关于科技工作的几个问题》被诬蔑为“复辟”、“回潮”的“毒草”。中国科大师生员工承受着巨大压力，不畏强暴，同“四人帮”及其走卒的倒行逆施进行了坚决的斗争。1975年，党委书记刘达调往北京，后任清华大学党委书记、校长。
至1977年底，中国科大校舍面积达11.8万平方米，全校教职工2300余人，其中教师1157人，教授8人，副教授10人，讲师126人。
